Wen-Hui Lien | Institut de Duve

Weefselhomeostase en regeneratie vereisen een nauwkeurige evenwicht tussen rust toestand en activering van volwassen stamcellen. Het voornaamste belang van ons lab is om de moleculaire en cellulaire mechanismen die dit evenwicht reguleren te begrijpen. We maken gebruik van de huid als modelsysteem om het gedrag van volwassen stamcellen te bestuderen en ontleden de onderliggende mechanismen van de regulatie van de stamcel functie.

De huid is het grootste orgaan in ons lichaam. Het bestaat uit twee grote compartimenten: een buitenste epitheliale compartiment (epidermis) en een binnenste mesenchymale compartiment (dermis). Epitheliale huid is gemaakt van opperhuid en haar aanhangsels: haarfollikels en talgklieren. Mesenchymale huid wordt grotendeels gemaakt door fibroblast cellen, die verspreid in de extracellulaire matrix aanwezig zijn.

De epidermis verkeert in een dynamisch evenwicht en wordt tijdens het leven voortdurend vernieuwd. Epitheliale stamcellen uit de huid die zichzelf kunnen vernieuwen en differentiëren bieden de onbeperkte bron van cellen die nodig zijn voor lange-termijn weefsel morfogenese, homeostase en het herstellen van verwondingen. Epitheliale stamcellen van de huid omvatten epidermale stamcellen, die gelokaliseerd zijn in de interfolliculaire epidermale basale laag, en haarfollikel stamcellen, die zich bevinden in het gebied van de buitenste wortelschede (BWS) van de haarfollikel, ook bekend als de “bobbel”. Haarfollikel morfogenese is in het bijzonder interessant omdat het een reeks van epitheliale - mesenchymale interacties omvat. De embryonale epidermis begint als een enkele laag epitheel en als het mesenchym de huid aanvult, zendt de ontwikkelende dermis eerst signalen uit naar de epidermis om een aanhangsel te maken. Als reactie daarop stuurt de epidermis een signaal naar de huidcellen om te condenseren en de dermale papilla (DP) te vormen welke een duurzame en essentiële component van elke haarfollikel zal worden. Vervolgens wordt dan door het DP nog een signaal gestuurd om proliferatie en differentiatie van het haarzakje te bevorderen.

Halverwege de maturatie van de ontwikkelende haarfollikel, verschijnt een groep langzaam delende cellen in het bovenste gedeelte van de haarfollikel, net onder de plaats waar de talgklier zal ontstaan. Deze langzaam delende cellen die zich in het bultgebied nestelen heten haarfollikel stamcellen (HFSCs). Tijdens de normale regeneratieve haargroei fase blijven de HFSC’s ofwel in het bultgebied of beginnen ze te delen en velaten de bult langs de BWS. De BWS-cellen veranderen dan in snel delende, zich tijdelijk vermenigvuldigende cellen, bekend als matrix cellen. Gedurende de hele groeifase van de volwassen haar cyclus, blijft het DP gelokaliseerd aan de basis van de follikel, waar het fungeert als een signaalcentrum voor interactie met de omringende matrix cellen om ze zo te stimuleren tot proliferatie en differentiatie om zo de haar en het haarkanaal, of innerlijke wortelschede, te vormen.

Tijdens de rustfase van de haarcyclus worden haarfollikel stamcellen in het bultgebied in een rusttoestand gehouden. Tijdens de haargroei worden ze geactiveerd en vervangen ze de cellen die aanwezig waren in de onderste haarfollikel. Bovendien kunnen deze stamcellen zich tijdens het proces van wondheling omhoog bewegen en daar differentiëren tot epidermis en talgklier en zo, voorlopig althans, eventueel beschadigd epitheel herstellen. Wat houdt stamcellen in hun bult niche in tijden van rust en wat stimuleert hen, of hun directe nakomelingen, om de follikel te regenereren tijdens de haargroei, of om de opperhuid te repareren na een verwonding?

Transcriptionele profilering van geïsoleerde haarfollikel stamcellen uit de volwassen uitstulping laat een moleculaire patroon zien dat inzicht verschaft in de mogelijk daarbij betrokken mechanismen. In combinatie met gen-profilering, hebben daarop volgende functionele studies verschillende signaalwegen aan het licht gebracht, die belangrijk zijn om de stamcellen in zowel een rustende dan wel in een geactiveerde toestand te houden. Het bestuderen van de mechanismen betrokken bij de regulatie van stamcellen is belangrijk voor de regeneratieve geneeskunde en ook voor de behandeling van pathologische aandoeningen zoals kanker. In ons lab, gebruiken we de muis als modelorganisme om deze belangrijke biologische vraag te beantwoorden. De voornaamste vraagstelling van ons lab is om op moleculair en cellulair niveau te begrijpen hoe de ene signaalweg integreert met een andere en hoe hun downstream regulatoren met elkaar interageren, zowel in stamcellen als met naburige cellen. Onze studies zullen ons helpen om beter te begrijpen hoe stamcellen functioneren in definitief volwassen organen, en hoe stamcellen kunnen worden gebruikt om ziekten en kanker te behandelen.

The epidermis is in dynamic equilibrium and constantly renewed throughout life. Skin epithelial stem cells that can self-renew and differentiate provide the unlimited source of cells required for long-term tissue morphogenesis, homeostasis, and injury repair. Skin epithelial stem cells encompass epidermal stem cells, which are localized in interfollicular epidermal basal layer, and hair follicle stem cells, which reside in a region of the hair follicle outer root sheath known as the bulge.

Hair follicle stem cells, residing at the bulge region, are maintained in a quiescent state during the resting phase of hair cycle. During hair growth, they then get activated and replace the cells in the lower hair follicle, or move upward and differentiate into the epidermis and sebaceous gland during wound healing. Tissue homeostasis and regeneration require a precise balance between quiescence and activation of adult stem cells. What keeps stem cells in their bulge niche during times of quiescence and what prompts them or their immediate progeny to regenerate the follicle during hair growth or repair the epidermis upon wounding?

<MetaData> <prop id="Description" type="string" value="Exposure: 180 ms
Binning: 1 x 1
Region: 2560 x 1920, offset at (0, 0)
Acquired from QImaging
Subtract: Off
Shadin ImageJ=1.42qunit=_m÷ï‘∂ˇø

The behavior of stem cell is fine-tuned by the microenvironmental cues and their responsive intracellular signaling regulation. Several signaling pathways, including BMP, Wnt and TGFβ signaling pathways, are important for maintaining the stem cells in either a quiescent or activated state. Studying the mechanisms of how stem cells are regulated is important for regenerative medicine and also for treatment of pathological conditions such as cancer. In our lab, we use mouse as a model organism to address this important biological question. Coupling with multiple technologies, such as transgenic mouse model, fluorescent activated cell sorting (FACS), chromatin-immunoprecipitation sequencing (ChIP-seq), primary cell culture, and proteomic approaches, we want to better understand how one signaling pathway integrates to another and how their downstream regulators cross-talk to each other in stem cells and/or with neighboring cells in molecular and cellular levels. Our studies will help us appreciate how stem cells function in the defined adult organs, and how to use stem cells to treat diseases and cancer.