Naar een nieuwe gerichte therapie voor kinderkanker

Op weg naar een nieuwe gerichte therapie voor kinderkanker

(Translatie van UCLouvain press release)

3/07/2019

In België zijn er 70.000 nieuwe gevallen van kanker per jaar bij volwassenen, vergeleken met 350 bij kinderen. Vanwege het gebrek aan interesse bij farmaceutische bedrijven ontwikkelen behandelingen voor pediatrische kankers zich veel minder snel dan die voor volwassenen. Chemotherapie – een vaak gebruikte behandeling bij kinderkankers - is nog net zo toxisch als twintig jaar geleden. Bovendien kan dit type behandeling aanzienlijke gevolgen hebben voor het kind: onvruchtbaarheid, doofheid en vroegtijdige veroudering van het lichaam. Na chemotherapie sessies zien kinderen hun reserves van stamcellen afnemen, wat invloed heeft op hun vermogen voor proliferatie en vernieuwing van weefsels.

Anabelle Decottignies, professor aan het de Duve Instituut (UCLouvain), en haar team bestuderen al bijna vijftien jaar telomeren, de kleine structuren aan het einde van chromosomen die een cruciale rol spelen in de cellulaire veroudering. In normale cellen verslijten de telomeren met de tijd, wat gepaard gaat met het ouder worden van de cellen en organen. Dat is natuurlijke veroudering. In kankercellen kunnen de telomeren niet verkorten. Als gevolg hiervan verouderen de cellen niet en delen ze zich eindeloos, om tumoren en metastasen te vormen.

Het doel van de UCLouvain-onderzoeker? Een therapie die alleen op de kankercel werkt om zo de rest van het lichaam te sparen. Het idee? Richt de therapie op de telomeren van de kankercellen om ze te laten verouderen en, als gevolg daarvan, te voorkomen dat ze zich delen. Daartoe was het noodzakelijk de mechanismen te begrijpen die kankercellen in staat stellen hun eeuwige jeugd te behouden:

• In de meeste gevallen reactiveren kankercellen de expressie van een embryonaal gen (90% van de kankers): tijdens de eerste fase van de embryonale ontwikkeling hebben onze cellen “de eeuwige jeugd” dankzij een enzym dat telomerase wordt genoemd. Bij 90% van de kankers wordt dit enzym wakker wat leidt to de vorming van tumoren en metastasen.

• In andere gevallen zetten de kankercellen een alternatief systeem op (5 tot 10% van de kankers): dit mechanisme, genaamd ALT (Alternative Lengthening of Telomeres), is vooral te vinden in kindertumoren. Het belang vanuit therapeutisch oogpunt is dat het volledig pathologisch is, omdat het inactief is in al onze gezonde cellen, waardoor het een ideaal doelwit is voor nieuwe antitumortherapieën.

Onlangs, en dankzij met name Télévie, heeft het team een eiwit geïdentificeerd waardoor kankercellen die het ALT-mechanisme gebruiken kunnen overleven, terwijl het eiwit niet essentieel is voor de overleving van gezonde cellen. Zijn naam: TSPYL5. Dit eiwit is absoluut essentieel om de functie van telomeren te behouden in kankercellen waarin het ALT mechanisme actief is, maar niet voor de telomeren van cellen met telomerase of de telomeren van gezonde normale cellen. Wanneer het TSPYL5-eiwit wordt verwijderd, sterven de ALT-kankercellen als gevolg van disfunctie van hun telomeren. "Dit is de eerste keer dat we een specifiek doelwit hebben gevonden om kankercellen in kinderen te bestrijden", zegt Anabelle Decottignies.

Het afgelopen jaar werkte Anabelle Decottignies samen met twee andere onderzoeksteams om nieuwe therapeutische moleculen te vinden die zich richten op TSPYL5:

• Joris Messens, professor aan het Center for Structural Biology van de VUB. Zijn groep identificeert de moleculen die het hart vormen van de nieuwe therapie.

• Benjamin Elias, chemicus en professor aan het UCLouvain Institute of Condensed Matter and Nanosciences. Zijn team synthetiseert de therapeutische moleculen voor ALT-kankers.

Wat komt er daarna? De teams zullen deze moleculen in vitro testen en verifiëren dat ze specifiek ALT-kankercellen doden en gezonde cellen sparen. Daarna zullen preklinische testen worden uitgevoerd in de muis. En tot slot zullen er klinische proeven in pediatrische oncologie plaatsvinden. Maar zover is het nog niet. De eerste grote uitdaging is om moleculen te vinden die kankercellen doden en niet de anderen. De tweede zal zijn om deze zo effectief te maken dat ze geen weerstand genereren in de kankercel. Als aan al deze voorwaarden is voldaan, zal het team van Anabelle Decottignies hebben bijgedragen aan de verbetering van behandelingen voor pediatrische kankers.

More details about this discovery in ScienceToday