Een nieuw gen dat betrokken is bij primair lymfoedeem

Ontdekking van een nieuw gen dat betrokken is bij primair lymfoedeem

9/09/2020

Het laboratorium voor Human Molecular Genetics van het de Duve Instituut, onder leiding van professor Miikka Vikkula, heeft een nieuw gen geïdentificeerd dat verantwoordelijk is voor een lymfatische aandoening genoemd primair lymfoedeem. Samen met de groep van professor Kari Alitalo in Finland identificeerden zij mutaties die de functie veranderen van een eiwit waarvan bekend is dat het een rol speelt bij vascularisatie. Ze ontdekten ook hoe deze mutaties leiden tot het verlies van de normale functie van het eiwit. Deze belangrijke ontdekking, gepubliceerd in Science Translational Medicine, is essentieel voor de juiste diagnose van patiënten die lijden aan primair lymfoedeem, en opent een nieuwe weg voor het ontwikkelen van behandelingen.

Lymfoedeem is een sterk invaliderende chronische ziekte, die het gevolg is van een abnormale ontwikkeling of functie van het lymfestelsel. Lymfe wordt niet afgevoerd uit interstitiële weefsels, maar hoopt zich op, meestal in de benen of armen, en veroorzaakt zwelling, fibrose, aanleg voor secundaire infecties en beperkte mobiliteit van het aangetaste lichaamsdeel. Lymfoedeem kan ofwel primair zijn, waarbij er geen bekende onderliggende oorzaak is, of secundair, als gevolg van verwijderde of beschadigde lymfevaten, b.v. na een operatie, infectie of behandeling van kanker. Primair lymfoedeem wordt soms overgeërfd.

Het team van WELBIO-onderzoeker Miikka Vikkula beschikt over een groot internationaal netwerk van samenwerkende instellingen, waaronder het Centrum voor Vasculaire Anomalieën en het Centrum voor Medische Genetica van het Sint-Luc Ziekenhuis in Brussel. Samen hebben zij monsters verzameld van bijna 900 patiënten (en familieleden) met primair lymfoedeem. Met behulp van whole-exome sequencing (d.w.z. de sequentiebepaling van alle coderende delen van de genen in ons genoom), was het team in staat om mutaties te ontdekken in een gen genaamd ANGPT2 in vijf families waarin lymfoedeem voorkomt.

ANGPT2 codeert voor het molecuul angiopoietine 2, een ligand van de TIE2-receptor. Eerder is aangetoond dat Angpt2 de lymfatische ontwikkeling bij muizen beïnvloedt, maar dit is de eerste keer dat mutaties in dit gen worden gekoppeld aan een ziekte bij de mens. Van de geïdentificeerde mutaties, is bij één ervan één kopie van het hele gen verdwenen, terwijl de vier andere aminozuursubstituties zijn op goed geconserveerde posities. Om de impact van deze veranderingen op de functie van ANGPT2 te karakteriseren, produceerden en analyseerden de Finse medewerkers (groep van Prof K. Alitalo - een buitenlands lid van de Koninklijke Academie voor Geneeskunde van België) de mutante eiwitten in detail. Ze toonden aan dat drie van de mutanten niet op de juiste manier worden uitgescheiden, en zelfs gedeeltelijk de uitscheiding belemmeren van het eiwit dat door het resterende normale allel wordt geproduceerd, en dus een zogenaamd dominant-negatief effect hebben. De vierde is hyperactief en veroorzaakt een verhoogde proliferatie van verwijde lymfevaten in een muisoormodel. Of ze nu de ontwikkeling van te weinig of te veel lymfevaten veroorzaken, al deze mutaties resulteren in primair lymfoedeem bij patiënten.

Lymfoedeem in een kind en in een volwassene
(linker fotos : © Science Translational Medicine)

In Europa hebben meer dan een miljoen mensen lymfoedeem. De therapie is beperkt tot herhaalde manuele lymfedrainage en het gebruik van compressiekleding. In sommige gevallen kan een operatie nuttig zijn. Er bestaat geen genezing en slechts in een minderheid van de gevallen verdwijnt het of verbetert het met de tijd.

Het team van het de Duve Instituut heeft eerder verschillende genen geïdentificeerd die primair lymfoedeem veroorzaken en aangetoond dat mutaties dominant, recessief of zelfs de novo kunnen zijn. Sommige veroorzaken een veel bredere foetale lymfatische disfunctie (hydrops fetalis) of een syndroom, waardoor diagnostische testindicaties toenemen. Voor veel patiënten is de oorzaak van de ziekte echter nog onbekend. Tot nu toe bleken 28 genen primair lymfoedeem te veroorzaken en/of vatbaar te maken voor de secundaire vorm, maar deze vertegenwoordigen slechts minder dan een derde van de patiënten, waarbij elk gen een bepaald percentage van de gevallen verklaart. Het identificeren van de genetische oorzaken is cruciaal voor een beter beheer van de ziekte. Het maakt een nauwkeurigere en betrouwbaardere diagnose mogelijk, waar vandaag de dag veel mensen met de ziekte nog steeds niet goed worden gediagnosticeerd. Het leidt ook tot inzicht in de onderliggende cellulaire mechanismen, die mogelijk doelwitten zijn voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën.

Een nieuw model van ANGPT2-gemedieerde TIE2 en TIE1 clustering en activering met atomaire resolutie.
(overgenomen met toestemming van Leppänen et al., Sci. Transl. Med. 12, eaax8013, 2020)

Artikel over dit onderzoek

Characterization of ANGPT2 mutations associated with primary lymphedema

Leppänen V-M, Brouillard P, Korhonen EA, Sipilä T, Jha SK, Revencu N, Labarque V, Fastré E, Schlögel M, Ravoet M, Singer A, Luzzatto C, Angelone D, Crichiutti G, D’Elia A, Kuurne J, Elamaa H, Koh GY, Saharinen P, Vikkula M and Alitalo K

Sci. Transl. Med. (2020) - doi: 10.1126/scitranslmed.aax8013

In de kranten

DailyScience.be - Onderzoekers van UCLouvain vinden nieuw gendefect dat lymfoedeem veroorzaakt - 10/09/2020

GenomeWeb.com - Primary Lymphedema Genetic Study Reveals Role for Angiopoietin Gene - 9/09/2020

Helsinki.fi - Researchers discovered a novel gene involved in primary lymphedema - 10/09/2020

VACure.eu - Discovery of a novel gene involved in primary lymphedema - 10/09/2020

News-Medical.net - A novel gene involved in primary lymphedema identified - 10/09/2020

MedIndia.net - Novel gene mutation identified in generalized lymph node swelling - 10/09/2020

LaLibre.be - Des chercheurs de l'UCLouvain identifient un gène responsable de la maladie des "jambes gonflées" - 9/09/2020

LeSoir.be - Des chercheurs découvrent des gènes responsables du syndrome du membre gonflé - 10/09/2020

DailyScience.be - Identification d’un nouveau gène responsable de lymphœdème - 10/09/2020

GazetteLabo.fr - Membres gonflés (lymphœdème): un espoir pour de nouveaux traitements - 11/09/2020