02/04/2021
Het KRAS gen is één van de eerste oncogenen dat 30 jaar geleden werd ontdekt. Het gen is gemuteerd bij 30% van de kankers, maar het komt vooral voor bij alvleesklierkanker, waarbij 95% van de patiënten een KRAS-mutatie heeft. Helaas zijn er weinig behandelingsopties beschikbaar voor alvleesklierkanker. Door het beter begrijpen van KRAS-gerelateerde mechanismen kunnen nieuwe doelwitten worden gevonden voor de ontwikkeling van betere therapieën.
Toen Prof. Jacquemin een paar jaar geleden begon te werken aan alvleesklierkanker, was hij verrast dat er geen antilichamen beschikbaar waren om KRAS te detecteren in gezonde en kankerachtige weefsels. Het vermogen om eiwitten in weefsels te detecteren, is een essentiële stap om hun rol te begrijpen. Het team van Jacquemin probeerde daarom nieuwe antilichamen te ontwikkelen; hoewel deze gevoeliger waren in vergelijking met bestaande antilichamen, waren ze niet efficiënt genoeg om KRAS in weefsels te detecteren.
Om dit probleem op te lossen, ontwikkelde zijn team nieuwe, met CRISPR-genome-editing gegenereerde muismodellen waarin KRAS eiwitten (normale en oncogene vormen) worden gefuseerd met een fluorescerend eiwit. Voor de allereerste keer maakten deze modellen de visualisatie van het KRAS-expressiepatroon in de alvleesklier mogelijk, zowel onder normale omstandigheden als bij kanker. Deze experimenten werden uitgevoerd door Dr. Mohamad Assi, een postdoctoraal onderzoeker bij de FNRS. Dankzij deze modellen ontdekten ze dat, in tegenstelling tot het heersende idee, KRAS niet alomtegenwoordig tot expressie wordt gebracht in de pancreas, maar slechts in een klein deel van de pancreascellen. Interessant is dat bij een pancreasontsteking, een conditie die voorafgaat aan het ontstaan van alvleesklierkanker, de meerderheid van de pancreascellen KRAS begint uit te drukken. Ook verhogen pancreascellen bij een ontsteking de expressie van veel eiwitten die essentieel zijn voor KRAS-activiteit, de zogenoemde KRAS-effectoren. In samenwerking met het team van prof. Mariano Barbacid in Madrid toonden de onderzoekers aan dat één belangrijke effector, C-RAF genaamd, essentieel is voor het ontstaan van alvleesklierkanker in aanwezigheid van een ontsteking. Met deze nieuwe muismodellen was het dus mogelijk om een essentieel mechanisme voor het ontstaan van alvleesklierkanker te identificeren. De resultaten onderstrepen het belang om therapeutische strategieën te overwegen die gericht zijn op oncogene expressie.
De muismodellen, ontwikkeld door het transgeneseplatform van het de Duve Instituut, zullen ook nuttig zijn om andere kankertypes (bv. longkanker) en verschillende aspecten van orgaanontwikkeling tijdens de embryogenese te bestuderen.
Artikel over het onderzoek
Cancer Res.
In de kranten
LeSoir.be – Des recherches porteuses d’espoir contre le cancer du pancréas – 24/11/2021
