Ons werk is gericht op de opheldering van ‘aangeboren fouten van het metabolisme’, ziekten die te wijten zijn aan een erfelijk enzymtekort. Een van onze doelstellingen bestaat erin de coderende genen te identificeren voor verschillende enzymen waarvoor deze informatie nog ontbreekt. Een andere doelstelling is het ontdekken van nieuwe enzymen, in het bijzonder ‘enzymen die leiden tot metabool herstel’. 

Onze cellen zijn minuscule fabriekjes die in staat zijn om honderden verschillende verbindingen te maken dankzij enzymen. Elk enzym is een katalysator voor een welbepaalde chemische reactie. De enzymreacties zijn georganiseerd in metabole paden die de omzetting van een belangrijke substantie in een andere mogelijk maken. Een bekend voorbeeld van een metabool pad is glycolyse: deze haalt energie uit glucose door deze dankzij tien opeenvolgende enzymreacties om te zetten in pyruvaat. Samen vormen de enzymreacties en de metabole intermediairen wat we het intermediair metabolisme noemen.

Aangeboren stofwisselingsfouten zijn ziekten van het intermediair metabolisme. Ze zijn te wijten aan mutaties van een gen dat codeert voor een enzym in het intermediair metabolisme. In de meeste gevallen zorgen deze mutaties ervoor dat het enzym inactief of minder actief is dan normaal. Het tekort aan enzymactiviteit blokkeert de stroom metabolieten in het pad waartoe het enzym behoort. Net zoals een dam in een rivier ervoor zorgt dat het waterniveau stroomopwaarts stijgt en stroomafwaarts daalt, leidt een enzymtekort tot een opstapeling van metabolieten stroomopwaarts en een tekort aan metabolieten stroomafwaarts van de ‘metabole blokkade’. De opstapeling van bepaalde metabolieten kan toxische effecten hebben. Het ontbreken van het eindproduct van een metabool pad is ook een probleem, dat we vaak kunnen verhelpen door dit eindproduct toe te dienen via de voeding. Zo kunnen gebreken in de synthese van de L-serine behandeld worden door supplementen met dit aminozuur toe te voegen aan de voeding. Dit alles toont aan hoe belangrijk het is om de plaats van de metabole blokkade te bepalen bij een patiënt die lijdt aan een aangeboren stofwisselingsfout: deze informatie is van essentieel belang, niet alleen voor de diagnose, maar ook (en vooral) voor de behandeling.

De diagnose van enzymtekorten berust steeds meer op het onderzoek naar mutaties in het genoom. Als we mutaties vinden in een gen dat codeert voor een enzym waarvan we de functie kennen, dan hebben we een diagnose. Helaas kennen we voor heel wat enzymen in onze cellen het coderende gen niet. Erger nog, er zijn waarschijnlijk nog veel enzymen van het intermediair metabolisme waarvan we het bestaan zelfs niet kennen. Deze twee lacunes opvullen is de doelstelling van ons onderzoek. Zo hebben we de coderende genen geïdentificeerd voor de enzymen die L-2-hydroxiglutaraat, D-2-hydroxyglutaraat en fosfohydroxylysine afbreken, als ook voor het enzym dat N-acetylaspartaat synthetiseert. Dankzij deze informatie kunnen we nu via onderzoek naar mutaties de ziekten diagnosticeren waarbij L-2-hydroxyglutaraat, D-2-hydroxyglutaraat of fosfohydroxylysine zich opstapelen en waarbij N-acetylaspartaat ontbreekt.

Onze andere doelstelling is de identificatie van nieuwe enzymen. Hier hebben we onlangs ontdekt wat we ‘enzymen voor een metabool herstel’ hebben genoemd. Het vertrekpunt van dit onderzoek is de studie van een stofwisselingsziekte, L-2-hydroxyglutaarzuuracidurie, waarbij een metaboliet, die niet behoort tot een klassieke stofwisselingsweg, zich opstapelt. Het blijkt dat deze metaboliet, L-2-hydroxyglutaraat, foutief gevormd wordt door een enzym van de Krebs-cyclus (malaatdehydrogenase), dat eigenlijk voor iets heel anders dient. Aangezien we niet kunnen verhinderen dat het enzym deze fout maakt, hebben we een enzym voor ‘metabool herstel’ dat ‘de schade’  herstelt, d.w.z. het gevormde L-2-hydroxyglutaraat elimineert. Ontbreekt dit tweede enzym, dan stapelt  L-2-hydroxyglutaraat zich op en veroorzaakt het een ernstige neurologische ziekte.  Aangezien heel wat meer enzymen fouten maken, zijn we gaan zoeken naar andere enzymen die leiden tot metabool herstel. We hebben in dit onderzoek al verschillende nieuwe enzymen ontdekt.