Ons immuunsysteem, dat zorgt voor de afweer van schadelijke ziekteverwekkers zoals bepaalde bacteriën en virussen, kan soms onszelf aanvallen. Het kan onderdelen van eigen cellen aanzien voor indringers van buitenaf of te ijverig reageren op waargenomen bedreigingen, met als gevolg dat het eigen weefsels en organen gaat beschadigen. De resulterende auto-immuniteit en systemische auto-ontsteking kunnen desastreus zijn. Aan de andere kant kan ontoereikende bewaking of gevoeligheid van het immuunsysteem voor abnormale "eigen" cellen de ongecontroleerde groei van kankers mogelijk maken.
Ons laboratorium onderzoekt de bijdrage van genetica aan de onbalans of disfunctie van het immuunsysteem, in reumatische (auto-immuun, auto-inflammatoire) aandoeningen zoals systemische sclerose en bij bepaalde kankers (voornamelijk Hodgkin lymfoom). In zeldzame gevallen komen deze ziekten in families voor. Door het volledige genoom in meerdere leden van dergelijke families te sequencen, identificeren we die genen die varianten hebben die door alle getroffen individuen worden gedeeld, maar niet door hun gezonde familieleden. Deze genen kunnen bijdragen aan de ziekte. Dit is geen eenvoudige taak: we dragen allemaal honderdduizenden genetische varianten, ofwel enigszins verschillende "versies" van elk gen ten opzichte van elkaar. Hoe nauwer we verwant zijn, des te meer van deze varianten we met elkaar delen. Een enorme hoeveelheid verzamelde informatie, op kennis gebaseerde voorspellingen en gegevensverwerking zijn daarom vereist om een onderscheid te maken tussen de duizenden toevallige varianten die door familieleden worden gedeeld, en de enkelinge die daadwerkelijk een ziekte beïnvloeden.
Zodra we een gen identificeren dat een ziekte veroorzaakt, onderzoeken we hoe en waarom dit gebeurt: we brengen cellen ertoe om de defecte versie van het gen tot expressie te brengen, bestuderen hoe dit hun uiterlijk, gedrag en functie verandert en testen het vermogen van medicijnen om deze wijzigingen ongedaan te maken. We screenen ook patiënten met niet-erfelijke ("sporadische") vormen van dezelfde ziekte voor het gen, om te beoordelen hoe wijdverspreid zijn rol is. Uiteindelijk, door de genetische en moleculaire basis van deze zeldzame ziekten te begrijpen, willen we ze beter voorspellen, voorkomen en behandelen.
Ons laboratorium bestudeert de genetische aanleg voor ziekten die worden gekenmerkt door immuunontregeling, met name reumatologische aandoeningen zoals systemische sclerose, systemische lupus erythematosus en pediatrische en volwassen systemische auto-inflammatoire aandoeningen met onbekende etiologie. We bestuderen ook de genetische basis van bepaalde kankers. Lange tijd beschouwd als twee uitersten van een immunologisch continuüm, kunnen auto-immuniteit en kanker beter worden gezien als keerzijde van dezelfde medaille, waarbij auto-immuniteit een problematisch neveneffect blijkt te zijn van de opkomende immunotherapieën van kanker. Het bestuderen van genetische factoren die bijdragen aan auto-immuniteit, verschaft dus belangrijke inzichten in factoren welke de vatbaarheid voor kanker bepalen, en andersom.
Auto-immuniteit en systemische auto-inflammatoire aandoeningen
In samenwerking met Bernard Lauwerys, Afd. Reumatologie, Instituut voor Experimenteel en Klinisch Onderzoek (IREC) & Cliniques universitaires St-Luc, UCLouvain
Een belangrijk aandachtspunt van ons onderzoek is de genetische aanleg voor reumatische aandoeningen, voornamelijk systemische sclerose (SSc) en systemische auto-inflammatoire aandoeningen van onbekende oorsprong.
SSc is tegelijkertijd een immunologische, vasculaire en bindweefselziekte, gekenmerkt door progressieve fibrose van de huid en inwendige organen. Bij diffuse cutane systemische sclerose (dcSSc) worden wijdverspreide delen van de huid aangetast, met vroege betrokkenheid van interne organen; bij patiënten met gelimiteerde cutane sclerose (lcSSc) is verdikking van de huid beperkt tot het gezicht en de ledematen. SSc is zeldzaam, maar kan dodelijk zijn en er zijn momenteel geen effectieve, doelgerichte behandelingen beschikbaar.
Zoals met andere complexe auto-immuunziekten, is SSc het resultaat van epistatis, d.w.z. een wisselwerking tussen verschillende (fibroblast-, endotheliale en immuun-intrinsieke) onevenwichtigheden veroorzaakt door een combinatie van genetische, omgevings- en stochastische factoren. Hoewel de genetische bijdrage aan SSc in het algemeen redelijk bescheiden is, zijn zeldzame families met meerdere aangedane familieleden bekend, waarbij oorzakelijke of sterk predisponerende genen (drivers) kunnen worden geïdentificeerd op grond van hun co-segregatie met de ziekte. We gebruiken een combinatie van Next Generation Sequencing (NGS), kandidaat-genanalyses en in vitro functionele validatie om drivers van familiale SSc te identificeren. Deze kunnen alleen (monogeen) werken, of in combinatie met een beperkt aantal andere genen (oligogeen), elk met een sterk predisponerend effect. We gebruiken ook aangetaste weefsels en cellen van patiënten met sporadische aandoeningen, om somatische ziekteveroorzakende mutaties in de betrokken genen vast te stellen en om ontregelde transcriptie- en signaalroutes te identificeren.
Familiaal Hodgkin lymfoom
In samenwerking met Hélène Antoine-Poirel, Belgische Stichting Kankerregister
We hanteren een vergelijkbare benadering om Hodgkin-lymfoom te bestuderen, een zeldzame hematologische maligniteit waarvoor auto-immuniteit en EBV-infectie significante risicofactoren zijn. Familiaal Hodgkin-lymfoom is uiterst zeldzaam en we hebben het geluk toegang te hebben tot een cohort van dergelijke monsters, verzameld gedurende meerdere decennia. Co-segregatie en kandidaat-genprioriteringsanalyses uitgevoerd op Whole Exome Sequencing (WES)-gegevens van deze families wijzen erop dat een aanzienlijke genetische heterogeniteit ten grondslag ligt aan familiaal HL. We beginnen echter sterke onderliggende biologische thema's in gezinnen te ontrafelen, wat suggereert dat bepaalde gedeelde processen aantrekkelijke therapeutische doelen kunnen worden.
Am J Hum Genet. 2015; 97(6):914-21.
J Clin Invest. 2015; 125(9):3491-504.
Uebelhoer M, Nätynki M, Kangas J, Mendola A, Nguyen HL, Soblet J, Godfraind C, Boon LM, Eklund L, Limaye N, Vikkula M.
Hum Mol Genet. 2013; 22(17):3438-48.
Limaye N, Wouters V, Uebelhoer M, Tuominen M, Wirkkala R, Mulliken JB, Eklund L, Boon LM, Vikkula M.
Nat Genet. 2009; 41(1):118-24.
Genes Immun. 2008; 9(1):61-8.
Immunity. 2004; 21(6):769-80.
Download
Beide kanten van de medaille: Bestudering van de genetische aanleg voor auto-immuniteit en kanker
