05/05/2022
Le prix Lambertine Lacroix est décerné tous les deux ans par le FNRS à un chercheur belge âgé de 50 ans au plus, alternativement pour une recherche en cancérologie et pour une recherche sur les affections cardio-vasculaires. Il récompense une recherche fondamentale, de préférence avec implication translationnelle. Il a été remis à Nick van Gastel ce jeudi 5 mai pour ses travaux sur l’élimination des cellules leucémiques résiduelles après chimiothérapie.
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De gauche à droite : Pr Jean-Paul Degaute (membre du CA de la Fondation Lambertine Lacroix), Dr Véronique Halloin (Secrétaire Générale du FNRS), Pr Nick van Gastel, Pr Jean-Christophe Renauld (Prorecteur à la recherche, UCLouvain) |
Aperçu des recherches
La chimiothérapie reste le traitement standard de la leucémie myéloïde aiguë (LMA), mais chez la plupart des patients, un petit nombre de cellules cancéreuses survit dans la moelle osseuse et finit par provoquer une rechute. Le développement de nouvelles thérapies pour éliminer ces cellules résiduelles revêt donc une grande importance clinique.
On ne sait toujours pas comment certaines cellules de LMA parviennent à survivre au stress extrême de la chimiothérapie. La plupart des recherches liées à la rechute se sont concentrées sur des mutations spécifiques qui conféreraient une chimiorésistance à un sous-ensemble de cellules, mais jusqu'à présent, elles n'ont pas débouché sur de nouvelles thérapies. Dans nos recherches, nous adoptons une approche différente du problème de la chimiorésistance. Plutôt que sur la génétique, nous nous concentrons sur le métabolisme cellulaire. Le métabolisme cellulaire est le vaste réseau hautement intégré de réactions biochimiques qui fournit aux cellules l'énergie métabolique, le pouvoir réducteur et les intermédiaires de biosynthèse. Les réseaux métaboliques dotent également les cellules de systèmes de protection rapide contre le stress qui sont indépendants des changements transcriptionnels, fournissant un mécanisme de défense de première ligne pour faire face aux pressions exogènes.
Afin de déterminer si le stress chimiothérapeutique impose un goulot d'étranglement métabolique où seules quelques cellules de LMA hautement adaptables survivent, nous avons développé un ensemble de nouveaux outils d'analyse métabolique nous permettant d'étudier le métabolisme des cellules de LMA dans la moelle osseuse de souris. Nous avons découvert que les cellules résiduelles de LMA ont un profil métabolique unique, distinct des phases de rechute pré-chimiothérapie ou post-chimiothérapie. Des analyses plus détaillées ont révélé que les cellules persistantes absorbent de grandes quantités de glutamine, un acide aminé, pour alimenter la synthèse des nucléotides, les éléments constitutifs de l'ADN et de l'ARN. La neutralisation du métabolisme de la glutamine ou de la synthèse des nucléotides permet de cibler les cellules leucémiques résiduelles et d'améliorer la survie dans les modèles de souris leucémiques et les xénogreffes dérivées de patients. Le choix du moment est toutefois crucial, car l'administration trop précoce ou trop tardive des inhibiteurs du métabolisme n'a pas la même efficacité que le fait de saisir le moment de vulnérabilité maximale immédiatement après la chimiothérapie.
En conclusion, notre travail introduit le concept selon lequel l'adaptabilité métabolique, et pas seulement la prédisposition génétique, est le moteur de la chimiorésistance. Nos travaux constituent la base de futures études cliniques testant l'utilisation programmée d'inhibiteurs de la synthèse des nucléotides chez les patients atteints de LMA sous chimiothérapie. Ils justifient également l'étude du concept d'un goulot d'étranglement métabolique unique associé à la chimiothérapie dans le traitement d'autres types de tumeurs.
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Nick van Gastel et son équipe |
Articles décrivant cette recherche
Induction of a Timed Metabolic Collapse to Overcome Cancer Chemoresistance.
van Gastel N, Spinelli JB, Sharda A, Schajnovitz A, Baryawno N, Rhee C, Oki T, Grace E, Soled HJ, Milosevic J, Sykes DB, Hsu PP, Vander Heiden MG, Vidoudez C, Trauger SA, Haigis MC, Scadden DT. Cell Metab. 2020 Sep 1;32(3):391-403.
Analysis of Leukemia Cell Metabolism through Stable Isotope Tracing in Mice.
van Gastel N, Spinelli JB, Haigis MC, Scadden DT. Bio Protoc. 2021 Oct 5;11(19):e4171.
