Dans nos organes, les cellules sont entourées de matrice extracellulaire, un assemblage composé de macromolécules variées, notamment les collagènes. Notre objectif est de comprendre comment les cellules remodèlent ou renouvellent leur matrice extracellulaire environnante. Nous nous intéressons particulièrement aux changements que subit la muqueuse utérine, l’endomètre, principalement pendant la menstruation cyclique ou dans le cadre de pathologies liées à l’endomètre, comme les saignements utérins intempestifs et l’endométriose.

La matrice extracellulaire est une structure dynamique

Nos organes sont constitués de cellules entourées de matrice extracellulaire (MEC). La MEC joue un rôle central dans l'organisation structurelle et fonctionnelle des tissus et des organes. Les composants de la MEC, notamment les collagènes, sont les protéines les plus abondantes du corps humain. La MEC sert non seulement à assurer la cohésion entre les cellules mais elle constitue également un réservoir de molécules signalisatrices et entretient des relations dynamiques avec les cellules en contact. Tout au long de la vie humaine, les cellules produisent et sécrètent des composants de la MEC ainsi que des enzymes capables de les scinder spécifiquement. La synthèse et la dégradation de la MEC doivent donc être étroitement équilibrées localement pour assurer une composition matricielle optimale en accord avec les structures et les fonctions des organes. A cette fin, les cellules doivent intégrer différents signaux régulateurs, notamment ceux fournis par le contact avec la MEC, par des messagers moléculaires provenant de cellules environnantes et par des hormones circulantes. Plusieurs maladies sont causées par un déséquilibre entre synthèse et dégradation de MEC, par exemple l’ostéoporose (dégradation excessive) ou l’ostéopétrose (synthèse excessive). De plus, le développement de nombreuses pathologies nécessite des événements locaux de remodelage matriciel, notamment la progression tumorale et le développement de métastases.

Le renouvellement cyclique de l’endomètre humain

L'utérus humain est un organe remarquable. Tous les mois environ, au cours de la vie sexuelle active, la muqueuse utérine (l'endomètre) subit un cycle au cours duquel elle est réparée, épaissie, puis modifiée afin de permettre l'implantation d'un embryon et enfin partiellement dégradée s’il n’y a pas eu implantation. Ce cycle, dit « menstruel », est orchestré par les variations des concentrations des hormones sexuelles œstrogènes et progestérone. En résumé, une production accrue d’estrogènes quelques jours après le début de la menstruation induit l’épaississement de l'endomètre. Une dizaine de jours plus tard, une augmentation du taux de progestérone induit des modifications de l'endomètre. Ces modifications visent à faciliter l'ancrage et l'implantation d'un embryon à partir de la surface endométriale, une opération indispensable à la poursuite de son développement. En cas d’implantation fructueuse, les cellules du placenta font en sorte que la production de progestérone soit maintenue tout au long de la grossesse. Mais en l'absence d'implantation, la concentration en œstrogènes et en progestérone chute dans la circulation et dans les organes cibles. Dans l'utérus, ce signal provoque la dégradation rapide de la MEC endométriale, avec comme conséquence le délitement des parties superficielles de l'endomètre et la rupture de petits vaisseaux sanguins. Au début des années 1990, notre laboratoire a découvert que cette destruction de la MEC endométriale pendant la menstruation est due à l'action d'une classe d'enzymes, les métalloprotéinases matricielles (MMPs). L’importance du contrôle local est ici parfaitement illustrée. En effet, malgré l’agressivité des enzymes libérées, l’étendue de cette destruction tissulaire est strictement régulée à l’échelle cellulaire et le reste de l’utérus ne subit aucun dommage pendant la menstruation. Les débris de tissus et le sang sont ensuite éliminés à l'extérieur du corps. La synthèse d'une nouvelle MEC et la réparation du tissu (le plus souvent sans cicatrice) commencent déjà pendant la menstruation. Un nouveau cycle de croissance et de modifications peut débuter.

Les pathologies endométriales

Chez les patientes souffrant de saignements utérins intempestifs, la dégradation de la MEC endométriale échappe au contrôle hormonal et s’observe en dehors de la période attendue. Les mécanismes défaillants ne sont pas encore bien identifiés.

Chez les patientes souffrant d’endométriose (environ 10% de la population féminine), des petits morceaux d’endomètre se retrouvent en dehors de l’utérus, notamment dans la cavité péritonéale où se trouvent les ovaires. Une origine probable de ces implants tissulaires résulterait de la migration rétrograde (à contre courant) de fragments endométriaux menstruels dans les trompes de Fallope. Les lésions d’endométriose ne sont pas problématiques de nature. Par contre, elles peuvent engendrer gêne et douleur selon leur endroit d’implantation et parce qu’elles continuent à se modifier cycliquement en réponse aux fluctuations des taux d’hormones sexuelles qui leur parviennent par la circulation. L’endométriose est également associée à une infertilité par un mécanisme encore mal connu. Il pourrait être secondaire aux remaniements inflammatoires de la cavité péritonéale induits par les lésions d’endométriose. Il pourrait aussi impliquer des anomalies de l’endomètre in situ.

Nos recherches

L'objectif général de nos recherches est de comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels les cellules de l'endomètre contrôlent la dégradation et la réparation précoce de la MEC pendant la menstruation. Par extension, nous cherchons également à déterminer comment une défaillance de ces mécanismes contribue à l’apparition des saignements intempestifs et des lésions d’endométriose.

Cependant, une menstruation manifeste (c'est à dire avec saignement externe) ne se produit que chez les femmes et chez un nombre très limité d'autres espèces évolutivement proches telles que les grands singes (chimpanzé, orang-outan,...). Contrairement à d’autres équipes de recherche qui étudient le remodelage endométrial de la souris, ce qui limite leur extrapolation à l’humain, nous avons choisi de réaliser toutes nos expériences sur des spécimens d’hystérectomie humaine (ablation chirurgicale de l’utérus). Cette spécificité est permise par notre grande proximité du service de gynécologie des Cliniques universitaires Saint-Luc. Depuis notre découverte du rôle majeur des MMPs, nos recherches ont permis d’identifier certaines molécules agissant comme régulateurs locaux de la production ou de l’activité de ces MMPs, en réponse aux fluctuations hormonales. Il s’agit principalement de cytokines, dont l’interleukine-1α, les TGF-β et le Lefty-A. Depuis quelques années, nous nous intéressons également de plus près à la transition entre dégradation et réparation précoce de la MEC au cours de la menstruation.

En résumé, à partir des résultats de nos recherches fondamentales, nous souhaitons identifier de nouvelles pistes thérapeutiques pour les pathologies endométriales, mais nous veillons aussi à extrapoler nos découvertes à des pathologies non-utérines découlant d’un déséquilibre entre synthèse et dégradation de la MEC.