Jean-Baptiste Demoulin | Institut de Duve

Volgt ons

Het laboratorium van Jean-Baptiste Demoulin richt zich op de mechanismen waardoor groeifactoren (gesecreteerde eiwitten zoals hormonen) de proliferatie van normale en kankercellen stimuleren. Dit onderzoek heeft belangrijke implicaties voor kanker, leukemie en littekenvorming.

Groeifactoren zijn eiwitten die verwant zijn aan hormonen. Ze stimuleren de groei en deling van cellen tijdens de embryonale ontwikkeling of bij het herstel van volwassen weefsels. Dit proces is gekaapt door kankercellen om ongecontroleerd te kunnen groeien. Het laboratorium van Jean-Baptiste Demoulin bestudeert hoe groeifactoren de proliferatie van cellen stimuleren. In het bijzonder richt het laboratorium zich op receptor-tyrosine-kinases, moleculen op het celoppervlak die een sleutelrol spelen bij de regulering van celgroei. Het onderzoek heeft belangrijke implicaties voor kanker, leukemie en fibrose.

Het team van Jean-Baptiste Demoulin bestudeert met name één bepaalde groeifactor, PDGF. Deze factor hecht zich aan aan het extracellulaire deel van een receptor-tyrosine-kinase, dat hierdoor geactiveerd wordt. Het actieve kinase zet een enzymcascade in de cel in gang, wat leidt tot de uitdrukking van bepaalde genen.

Mutaties van de receptoren-tyrosine-kinasen zijn verantwoordelijk voor verschillende types van kankers en vormen van leukemie. Het precieze mechanisme waarmee deze receptoren de proliferatie van de cellen stimuleren is complex en nog gedeeltelijk onbegrepen. Daarom wil het laboratorium de functionering van deze receptoren beter begrijpen.

De signalen van de receptor-tyrosine-kinase beïnvloeden de activiteit van transciptiefactoren die de uitdrukking van genen in de cel regelen. Dit proces kan bestudeerd worden met “DNA-chips” of met nieuwe sequenceringtechnieken aan hoog debiet die het mogelijk maken om de expressie van alle genen tegelijk te analyseren. Bij de mens gaat het om ongeveer 30000 genen. Door gebruik te maken van deze nieuwe technologieën in combinatie met bioinformatica-analyses heeft het laboratorium nieuwe mediatoren van de celproliferatie geïdentificeerd.

Er bestaat een geneesmiddel, Imatinib (of Glivec), dat de kinaseactiviteit van de PDGF-receptor blokkeert. Dit geneesmiddel vormt een heel doeltreffende behandeling tegen bepaalde kankers waarbij mutaties van de PDGF-receptor of andere gelijkaardige kinasen een rol spelen. De doeltreffendheid van het geneesmiddel hangt af van het type mutatie dat de receptor treft. In samenwerking met het Universitair Ziekenhuis Saint-Luc onderzoekt het laboratorium nieuwe mutaties van de receptor en bepaalt of ze gevoelig zijn voor Imatinib (en voor andere inhibitoren van tyrosine-kinasen). Dit onderzoek leidde tot evidente klinische toepassingen voor een klein aantal patiënten. Blijkbaar zijn niet alle mutaties gevoelig voor de behandeling. Dankzij het onderzoek naar de mechanismen van de gemuteerde receptoren zullen misschien nieuwe behandelingen ontwikkeld kunnen worden voor de resistente mutaties.

Een verstoring in de werking van de PDGF-receptor kan leiden tot andere ziekten, zoals atherosclerose, fibrose en bepaalde neurologische aandoeningen. Het team van Jean-Baptiste Demoulin heeft samen met andere onderzoeksgroepen meegewerkt aan het onderzoek naar enkele van deze ziektes.

Jean-Baptiste Demoulin has a long standing interest in platelet-derived growth factors (PDGF) and other related growth factors that act via receptor-tyrosine kinases. These proteins play important roles in the development of the embryo, as well as in cancer and fibrosis. There are four PDGF isoforms, named A, B, C and D, which forms homo- and heterodimeric ligands. They bind to two highly homologous PDGF receptors, named alpha and beta, which are encoded by two genes, PDGFRA and PDGFRB, respectively.

Signal transduction and gene regulation by PDGF receptors.

The Demoulin laboratory analyzes how signaling cascades activated by receptor-tyrosine kinases affect transcription factors and gene expression, using techniques such as microarrays, sequencing, classical molecular biology and bioinformatics. Regulation of transcription factors, such as FOXO and SREBP, by the phosphatidylinositol 3-kinase pathway is particularly studied in the context of cell growth. Recently, the role of micro-RNA (miR), as modulators of gene expression and cell proliferation, was also investigated.

Mechanisms of receptor-tyrosine kinase activation in cancer and in other diseases.

Receptor-tyrosine kinase genes are frequently altered in cancer cells, resulting in their constitutive activation. These receptors are switched on by point mutations, deletions, amplification or fusion events caused by chromosome alterations. Some mutants are sensitive to tyrosine kinase inhibitors.

Recently, the Demoulin laboratory has identified PDGFRB mutations in myofibromatosis, which is a severe disease characterized by multiple soft tissue tumors affecting young children. The mutations were shown to activate the receptor constitutively. Most of them are sensitive to imatinib, a tyrosine kinase inhibitor, which may be a promising treatment for this disease.

Gene fusion involving PDGF and FGF receptors are found in myeloid malignancies associated with hypereosinophilia. The team has studied the mechanism whereby these translocation products stimulate cell growth and differentiation into eosinophils by introducing mutated receptors in hematopoietic progenitors isolated from human umbilical cord blood. In collaboration with the hospital hematology unit, new fusion genes are also being characterized.

PDGF receptors may also play a role in other diseases such as atherosclerosis, fibrosis, scleroderma and some neurological disorders. The team has studied some of these diseases in collaboration with other specialized research groups.

Complete list on PubMed