Jean-Baptiste Demoulin | Institut de Duve

Le laboratoire de Jean-Baptiste Demoulin étudie les mécanismes qui conduisent au développement de cancers et de leucémies. Récemment, cette équipe a fait une découverte importante concernant la myofibromatose infantile, une maladie grave qui touche de jeunes enfants. Ces chercheurs ont découvert que cette maladie est causée par une mutation d’un récepteur appelé PDGFRB. Sur la base de ces résultats, un médicament a été identifié. L’équipe travaille également sur plusieurs projets centrés sur la leucémie et le lymphome.

Les facteurs de croissance stimulent la prolifération des cellules, notamment au cours du développement embryonnaire ou de la réparation des tissus adultes. Ce processus est détourné par les cellules cancéreuses qui prolifèrent de manière incontrôlée. Les facteurs de croissance se fixent sur des récepteurs à la surface des cellules cibles. Un signal est ensuite transmis à l’intérieur de la cellule par une cascade d’enzymes. Parmi ces enzymes, les kinases jouent un rôle déterminant.

L’équipe de Jean-Baptiste Demoulin s’intéresse en particulier à un facteur de croissance, le PDGF. Ce facteur se fixe à une protéine à la surface des cellules qui agit à la fois comme récepteur et comme kinase modifiant un acide aminé, la tyrosine. Des mutations de ces récepteurs/tyrosine kinases sont responsables de différents types de cancers et leucémies. Le mécanisme précis par lequel ces récepteurs stimulent la prolifération cellulaire est très complexe et encore partiellement incompris. Dès lors, l’objectif du laboratoire est de mieux comprendre comment ces récepteurs fonctionnent.

Les signaux émis par ces récepteurs influencent l’activité de facteurs de transcription qui contrôlent l’expression des gènes dans la cellule. Ceci peut être étudié à l’aide de puces à ADN ou de nouvelles techniques de séquençage à haut débit, qui permettent d’analyser l’expression de tous les gènes – soit environ 30000 chez l’homme - en même temps. En utilisant ces nouvelles technologies couplées à des analyses bioinformatiques, le laboratoire a identifié de nouveaux médiateurs de la prolifération cellulaire.

Il existe un médicament, appelé imatinib (ou Glivec), qui bloque l’activité kinase du récepteur du PDGF. Il constitue un traitement est très efficace de certains cancers porteurs de mutations du récepteur du PDGF ou d’autres kinases similaires. L’efficacité de cette molécule dépend du type de mutation affectant le récepteur. En collaboration avec les Cliniques universitaires Saint-Luc, le laboratoire recherche de nouvelles mutations du récepteur et détermine si elles sont sensibles à l’imatinib (et d’autres inhibiteurs des tyrosine kinases). Ces recherches ont des applications cliniques évidentes pour un petit nombre de patients porteurs de mutations sensibles au traitement. L’étude des mécanismes d’action des récepteurs mutés permettra peut-être de développer de nouveaux traitements ciblant les mutations résistantes.

Finalement, un dysfonctionnement du PDGF peut favoriser l’apparition d’autres maladies, comme l’athérosclérose, la fibrose et certains troubles neurologiques. L’équipe de Jean-Baptiste Demoulin a contribué à l’étude de certaines de ces pathologies en collaboration avec d’autres groupes de recherche.

Jean-Baptiste Demoulin has a long standing interest in platelet-derived growth factors (PDGF) and other related growth factors that act via receptor-tyrosine kinases. These proteins play important roles in the development of the embryo, as well as in cancer and fibrosis. There are four PDGF isoforms, named A, B, C and D, which forms homo- and heterodimeric ligands. They bind to two highly homologous PDGF receptors, named alpha and beta, which are encoded by two genes, PDGFRA and PDGFRB, respectively.

Signal transduction and gene regulation by PDGF receptors.

The Demoulin laboratory analyzes how signaling cascades activated by receptor-tyrosine kinases affect transcription factors and gene expression, using techniques such as microarrays, sequencing, classical molecular biology and bioinformatics. Regulation of transcription factors, such as FOXO and SREBP, by the phosphatidylinositol 3-kinase pathway is particularly studied in the context of cell growth. Recently, the role of micro-RNA (miR), as modulators of gene expression and cell proliferation, was also investigated.

Mechanisms of receptor-tyrosine kinase activation in cancer and in other diseases.

Receptor-tyrosine kinase genes are frequently altered in cancer cells, resulting in their constitutive activation. These receptors are switched on by point mutations, deletions, amplification or fusion events caused by chromosome alterations. Some mutants are sensitive to tyrosine kinase inhibitors.

Recently, the Demoulin laboratory has identified PDGFRB mutations in myofibromatosis, which is a severe disease characterized by multiple soft tissue tumors affecting young children. The mutations were shown to activate the receptor constitutively. Most of them are sensitive to imatinib, a tyrosine kinase inhibitor, which may be a promising treatment for this disease.

Gene fusion involving PDGF and FGF receptors are found in myeloid malignancies associated with hypereosinophilia. The team has studied the mechanism whereby these translocation products stimulate cell growth and differentiation into eosinophils by introducing mutated receptors in hematopoietic progenitors isolated from human umbilical cord blood. In collaboration with the hospital hematology unit, new fusion genes are also being characterized.

PDGF receptors may also play a role in other diseases such as atherosclerosis, fibrosis, scleroderma and some neurological disorders. The team has studied some of these diseases in collaboration with other specialized research groups.

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